人体内微生物的DNA，还可以用来筛查癌症 

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加利福尼亚大学圣地亚哥分校的博士生 Gregory Poore 在刚上大学一年级的时候，原本健康的祖母突然被诊断出患有晚期胰腺癌，一个月后就去世了。

这令 Poore 和家人非常震惊，“她身上几乎没有任何预兆或症状，” Poore 说道，“没有人能回答为什么她的癌症没能在更早一些时候被发现，也没人能向我们解释为什么所有使用过的检测手段都无效。”

在后来的大学教育中，Poore 认识到癌症普遍被视为一种人类基因组疾病，因为基因突变使得细胞能够避开程序性死亡，不断增殖最终发展为肿瘤。

不过，2017 年发表在《科学》（Science）上的一项研究带给了 Poore 新的思路。该研究讨论了微生物如何侵入大多数的胰腺肿瘤，并且能够降解用于治疗的主要化疗药物。这项研究极大地引起了他的兴趣，或许细菌和病毒在癌症中的作用比我们以为的还要重要。

目前，Poore 正在加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院攻读医学博士学位，加入了微生物组创新研究中心（Center for Microbiome Innovation）主任、Rob Knight 教授的实验室，进行博士论文课题研究。

Poore 和 Knight 与一支跨学科团队共同开发了一种检测癌症的新方法：通过分析血液中存在的微生物（细菌和病毒）的 DNA 模式来识别被测对象是否患有癌症，并且能进一步判断出他们患有哪种癌症。

这项新方法已经登上了《自然》，人们诊断和鉴别癌症的方式可能就此改变。

Knight 表示：“以往几乎所有的癌症研究都假设肿瘤处于无菌环境，而忽略了人体内肿瘤细胞与细菌、病毒和其他微生物之间复杂的相互作用。”

“我们体内的微生物基因总量要远远超过人类基因的数量，因此微生物基因能够为我们的健康状况提供重要线索也不足为奇了。”

靠微生物识别癌症

这篇论文的作者们首先进行的，是查阅来自肿瘤基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）的全部微生物数据。这一图谱是美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）创建的一个共享数据库，其中包含从数千名癌症患者的肿瘤细胞中提取的基因组信息和其他信息。Knight 和他的同事们表示，在人类测序数据中鉴定微生物 DNA，他们的工作量可能是有史以来最大的一次。

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他们分析的 18116 份肿瘤样本，来自 10481 例患有 33 种不同类型癌症的患者。研究者们在其中发现了与特定癌症类型相关的典型微生物特征或模式。有一些是已知的，例如人乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌、头颈癌之间的关联，以及梭杆菌属（Fusobacterium）与消化道癌之间的关联。更重要的是，研究者们还明确了一些以前未知的微生物特征或模式，这能有效地将不同类型的癌症区分开来。例如，粪杆菌属（Faecalibacterium）的存在能够将结肠癌与其他癌症区分开。

研究人员在掌握了数千个癌症样本的微生物组特征后，他们设计并测试了数百种机器学习算法模型（machine learning models），将特定微生物模式与特定的癌症类型相互匹配。利用这样的机器学习模型，人们就能根据患者血液中的微生物数据分析结果，识别患者的癌症类型。

随后，研究人员从数据集中删除了癌症晚期（III和IV期）患者的数据，发现即使是在癌症早期，也依然能够通过分析血液微生物数据分辨不同的癌症类型。即使该团队对样品进行了最严格的生物信息学数据净化，这消除了90％以上的数据，然而这一结论依然成立。

微生物 DNA 和癌症

为了验证这些微生物模式在现实生活中是否同样奏效，Knight，Poore 和团队一起，在获得患者的同意后，分析了59 位前列腺癌患者、25 位肺癌和 16 位黑色素瘤患者的血浆样本，这些样品是由加州大学圣地亚哥分校健康中心（UC San Diego Health）穆尔斯癌症中心（Moores Cancer Center）的研究合作者提供。研究人员利用他们开发的新工具使样本污染度降低到最小值，随后对每个癌症患者的血浆样本中的微生物特征生成了对应的读出结果。获得的结果先进行了样本间比较，随后与 69 位 HIV 阴性健康志愿者的血浆样本进行了比较。

结果表明，这个新的机器学习模型能够成功将大部分癌症患者和健康被试区分开。例如，对于肺癌患者，这些模型能达到 86％ 的识别率；对于没有肺部疾病的被试，模型的识别率能达到 100%。此外，这一模型还能分辨出不同癌症类型的患者。例如，它对前列腺癌和肺癌患者的识别准确率可达 81%。

这项研究的共同负责人、论文署名作者 Sandip Pravin Patel 博士表示，“可以说，只需要一管血液，我们就能全面分析出患者肿瘤细胞的 DNA 模式以及体内微生物群 DNA 模式，这种功能帮助我们向更全面了解癌症宿主-环境相互作用迈出了重要一步。”

他还表示，“采用这种方法，有希望在以后监测患者体内随时间推移而产生的变化，这不仅仅可以作为诊断方法，还可以进行长期的疗效监测。如果这些结果能够在进一步的测试中保持稳定的话，这项研究可能会对癌症患者的护理以及癌症的早期诊断有重大影响。”

优势是什么？

根据 Patel 的说法，当前大多数癌症的诊断都需要进行手术活检或从疑似癌症部位取出组织样本，由专家进行分析，以寻找与某些癌症相关的分子标记。这种侵入性的手段，既耗时又昂贵。

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一些公司现在正在开发“液体活检”，即使通过抽血快速诊断特定癌症——通过检测由肿瘤细胞脱落下来的、进入血液循环的 DNA 的技术。这项技术已经可以用于监测一些癌症确诊患者的肿瘤细胞发展状况，但是尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。

Patel 表示“虽然液体活检和早期癌症检测领域已经取得了惊人的进步，但是当前的液体活检尚不能将正常的遗传变异与真正的癌症早期的遗传改变可靠地区分开，并且无法根据从未出现过，或者无法被检测出来的人类基因组变化推测受试者是否患有癌症。”

这也是为什么当前采用的液体活检可能会出现假阴性结果，存在令受试者调低自己疾病负担的风险。Patel 表示：“在肿瘤组织脱落的一个罕见细胞中发现一个罕见的基因突变是件很难的事，它们很容易被忽略掉。因此即使你已经患上癌症，但医生仍然会根据检测结果的只是，告诉你一切正常。”

研究人员称，与进入循环系统的肿瘤 DNA 相比，基于微生物 DNA 进行癌症检测的优势之一是微生物在不同身体部位之间存在多样性。相比之下，人类 DNA 在身体的不同部位都保持着一致性。检测微生物 DNA 不依赖人类 DNA 发生的罕见突变，这种以血液为基础的微生物 DNA 检测手段，能够比当前的液体活检测在更早的时期、更精准地检测到癌症的发生和类型，即使是那些基因突变率不高的肿瘤也能被检测出来。

并不完美

不过，研究人员很快指出，基于血液的微生物 DNA 检测结果仍有可能漏掉癌症的征兆并出现假阴性。但是他们希望未来有更多数据出现，这能完善他们的机器学习模型，使检测手段更加精准。

除了假阴性结果，这种技术也可能出现假阳性（实际未患有癌症但却被诊断为癌症）的风险。

Patel 表示，在早期检测出癌症并不意味着需要立即治疗。一些 DNA 的变异是非致癌的，而是与衰老、无害的或身体内部活动有关的改变。如果不检测你就不会知道它们的存在。越来越多的筛查和癌症诊断的出现未必是一件好事，做不做这类检测应该由专业的临床医生决定。

研究小组还提醒道，即使微生物检测结果已经表明癌症的存在，患者仍可能需要其他后续检查以确认结果的准确性，并确定肿瘤的分期及其确切位置。

展望未来

Knight 表示，随着他的团队将这些初步观察结果进一步发展为经 FDA 批准的癌症诊断测试，越来越多的挑战也会随之出现。最重要的是，他们需要在更大基数、更多样化的患者群体中验证他们的结果，这会是一项非常昂贵的工程。他们需要确定在更广泛的不同群体中，“健康人士”的血液微生物模式应该是什么样的。他们还想要确定在这种模式是来自活的微生物，还是已经不具有活性的微生物，或者是已经裂解的微生物的细胞内容物，这可以帮助他们重新定义并改进检测技术和方法。

为了促进以血液检测为基础的微生物 DNA 验癌技术能够在未来获得监管部门批准、开展市场化运作、投入临床使用，Knight 和 Poore 已申请了专利，并与加州大学圣地亚哥分校微生物组创新研究中心的执行主任、雅各布工程学院教授 Sandrine Miller Montgomery博士共同创建了一家名为 Micronoma 的衍生公司。

Poore 表示，这项最新的研究可能会促使癌症生物学领域发生重大的变化。

“例如，在实验中使用污染控制对微生物学家是很普遍的做法，但以往的癌症研究几乎不会使用这种方法。我们希望这项研究将促使未来的癌症研究人员具有更多的‘微生物意识’。”

研究人员还期待这种癌症诊断能够开启与癌症相关的血液微生物组的研究。

Miller Montgomery 表示：“对微生物种群跟随肿瘤转移的机制的全新认识，能够帮助我们开辟一种全新的治疗手段。我们现在虽然知道了微生物在那里，但是它们在进行什么活动？我们能够通过操纵或模拟这些微生物的存在来治疗癌症吗？”

翻译：甄婷

编辑：魏潇

来源：UNIVERSITY OF CALIFORNIA - SAN DIEGO